Di San Francisco, Jill Valentine sedang menghadapi wabah zombie dan virus T baru, Leon Kennedy menelusuri jejak ilmuwan DARPA yang diculik, dan Claire Redfield menyelidiki seekor ikan raksasa yang membunuh paus di teluk. Bergabung dengan Chris Redfield dan Rebecca Chambers, mereka menemukan bahwa jejak petunjuk dari kasus terpisah mereka semua bertemu di lokasi yang sama, Pulau Alcatraz, di mana kejahatan baru telah bersarang dan menunggu kedatangan mereka.